UNC, Baylor-forskere rapporterer om den første vellykkede lymfombehandling ved hjælp af celleterapi
Udgivelsesdato:CHAPEL HILL – CAR-T-celleterapi, som angriber kræftceller ved hjælp af en persons omprogrammerede immunceller, er blevet brugt til at behandle Hodgkin-lymfom med bemærkelsesværdig succes for første gang, ifølge resultaterne af et tidligt fase klinisk forsøg ledet af forskere ved UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center og Baylor College of Medicine i Houston.
Det kliniske forsøg, hvis resultater er offentliggjort i Journal of Clinical Oncology, blev designet til at bestemme behandlingens sikkerhed og effekt for patienter med recidiverende Hodgkin-lymfom. Forskere viste, at behandlingen var sikker, men måske endnu vigtigere, at behandlingen var yderst aktiv hos patienter med recidiverende/refraktær Hodgkin-lymfom. Behandlingen førte til fuldstændig forsvinden af tumoren hos de fleste patienter, der blev behandlet med det højeste dosisniveau af terapi, hvor næsten alle patienter havde klinisk fordel efter behandling.
"Dette er særligt spændende, fordi størstedelen af disse patienter havde lymfomer, der ikke havde reageret godt på andre kraftfulde nye terapier," sagde seniorforfatter Barbara Savoldo, MD, PhD, professor i UNC Department of Microbiology and Immunology ved UNC School of Medicin og et UNC Lineberger-medlem.
"Alle arbejdede utrætteligt på undersøgelsen, og jeg er stolt af det samarbejde, det gav næring mellem UNC Lineberger og Baylor," sagde Savoldo.
Chimeric antigen receptor (CAR) T-celler er humane T-celler – en kraftfuld type immuncelle – som er blevet høstet fra en patient og genetisk ombygget til at genkende proteiner fundet på patientens cancerceller. De reinfunderes i patienten for at cirkulere i blodet i flere måneder som et "levende stof" til at angribe patientens kræftceller. I nogle tilfælde infunderes patienter med CAR-T-celler fremstillet af T-celler leveret af andre donorer.
CAR-T-celleterapier i det sidste årti har haft slående succeser i nogle kliniske forsøg og er indtil videre blevet godkendt af US Food and Drug Administration til behandling af to blodkræftformer, akut lymfatisk leukæmi og diffust stort B-celle lymfom. Disse CAR-T-celleterapier er designet til at målrette proteinet CD19, som findes på maligne celler i disse kræftformer. Inspireret af succesen med CAR-T-celleterapier mod disse kræftformer har forskere udviklet teknologien til brug mod kræftformer, der udtrykker andre kræftassocierede proteiner.
Savoldo og hendes kolleger har i de senere år udforsket brugen af CAR-T-celler mod Hodgkin-lymfom, en blodkræft, der rammer mere end 200.000 mennesker i USA. Mens omkring 85 procent af Hodgkin-lymfompatienter er helbredt eller har mange kræftfrie år efter standard kemoterapi- og/eller strålebehandlinger, reagerer resten enten ikke på standardterapi eller reagerer, men oplever et kræfttilbagefald inden for få år. Mange af disse "refraktære/tilbagefaldende" patienter gennemgår flere år med yderligere behandlinger uden held og ender uden gode muligheder.
I et pilotstudie i syv refraktære/tilbagevendende Hodgkin-lymfompatienter, offentliggjort i 2017, fandt Savoldo og Baylor-kolleger ud af, at en CAR-T-celleterapi rettet mod Hodgkin-celleassocieret protein CD30 virkede sikker, men medførte kun beskedne reaktioner.
I det nye studie, som omfattede 41 patienter behandlet på Baylor og UNC, brugte forskerne den samme anti-CD30 CAR-T-cellestrategi, men tilføjede et prækonditioneringsregime, hvor patienternes eksisterende lymfocytter – en bred familie af hvide blodlegemer, inklusive T celler – var stærkt udtømt med kemoterapi-lægemidler forud for tilføjelsen af CAR-T-cellerne.
"Lymphodepletion forud for CAR-T-celle-infusion ser ud til at skabe et mere gunstigt miljø for CAR-T-cellerne til at formere sig og angribe deres kræftmål," sagde undersøgelsens medforfatter Natalie Grover MD, assisterende professor i UNC Department of Medicine og et UNC Lineberger-medlem.
Carlos Ramos, MD ved Baylor College of Medicine er avisens anden co-første forfatter.
Bivirkninger af lymfodepletion plus CAR-T-cellebehandling var almindelige og omfattede influenzalignende symptomer på grund af en immun kemisk storm kaldet cytokinfrigivelsessyndrom, men disse hændelser var generelt beskedne. Ingen af patienterne oplevede de mere alvorlige, livstruende komplikationer, såsom hævelse i hjernen, der er set i CAR-T-celleforsøg mod andre blodkræftformer.
Endnu mere lovende viste undersøgelsen, at denne anti-CD30 CAR-T-celleterapi så ud til at være meget aktiv selv mod refraktær/relapserende Hodgkin-lymfom.
Efterhånden som forsøget skred frem, besluttede forskerne sig med fludarabin som et nøgleelement i præ-terapi lymfodepletion-regimet, da patientresultaterne syntes bedre, når det blev brugt. Forskerne fandt ud af, at blandt de 32 patienter med aktiv cancer, som fik fludarabin for lymfodepletion før deres CAR-T-celler, havde 19 patienter (59 procent) et fuldstændigt respons.
Af patienterne i undersøgelsen, som havde et fuldstændigt svar, havde 61 procent stadig ingen tegn på tilbagefald et år senere. Samlet set var 94 procent af de behandlede patienter stadig i live et år efter deres behandling.
"Denne behandling viste bemærkelsesværdig antitumoraktivitet uden signifikant toksicitet, og vi mener, at den bør overvejes for patienter i tidligere stadier af refraktær/relapserende Hodgkin-lymfom," sagde Savoldo.
"Aktiviteten af denne nye terapi er ganske bemærkelsesværdig, og selvom vi skal bekræfte disse resultater i et større studie, tilbyder denne behandling potentielt en ny tilgang til patienter, som i øjeblikket har meget begrænsede muligheder for at behandle deres kræft," sagde Jonathan Serody, MD, Elizabeth Thomas professor i medicin, mikrobiologi og immunologi ved UNC School of Medicine, direktør for knoglemarvstransplantation og cellulær terapi-programmet ved UNC, og et UNC Lineberger-medlem. "Derudover, i modsætning til andre CAR T-celleterapier, var klinisk succes ikke forbundet med signifikante komplikationer fra terapi. Det betyder, at denne behandling bør være tilgængelig for patienter i en klinik og ikke vil kræve, at patienter bliver indlagt, hvilket er kritisk i vores nuværende miljø."
Forskerne håber at kunne lave yderligere undersøgelser af CAR-T-celleterapi alene og i kombination med andre nye immunmodulerende kræftlægemidler.
(C) UNC-CH
Original artikelkilde: WRAL TechWire