Målrettet mod hårde bakterier: Durham biotech-startup fremmer syntetisk antibiotikateknologi

Udgivelsesdato: 17. august 2023

Det siges ofte, at succes ikke sker fra den ene dag til den anden.

Overvej Durham-baseret opstart af anti-infektionsmidler ValanBio Therapeutics. Rejsen, der førte til udviklingen af dets nye syntetiske antibiotikateknologi – LPC-233 – begyndte for omkring 40 år siden. Og det er ikke slut endnu.Pei Zhou, Ph.D. – Foto fra Duke

Men det eksperimentelle lægemiddel har vist sig – indtil videre – at være yderst effektivt til at dræbe gram-negative bakterier som Salmonella, Pseudomonas og E. coli, der kan forårsage mange urinvejsinfektioner (UVI).

Dyreforsøg har vist, at småmolekyleterapien virker ved at forstyrre bakteriens evne til at danne sit ydre lipidlag. Lægemidlets mål er et enzym kaldet LpxC, der er afgørende for at lave denne ydre membran i gramnegative bakterier.

"Hvis du forstyrrer syntesen af den bakterielle ydre membran, kan bakterierne ikke overleve," sagde ledende efterforsker Pei Zhou, Ph.D., i en nylig pressemeddelelse fra Duke University. "Vi blokerer systemet. Vores forbindelse er meget god og meget potent."

Zhou krediterer sin afdøde kollega, tidligere Duke Biochemistry Chair Christian Raetz, MD, Ph.D., for at have lagt grunden i 1980'erne, der til sidst førte til opdagelsen af LPC-223. "Han rekrutterede mig faktisk til Duke (i 2001) for at arbejde på LpxC-enzymet, oprindeligt ud fra det strukturelle biologiske perspektiv," sagde Zhou, der er professor i biokemi ved Duke University School of Medicine.

Raetz etablerede en vej til et nyt antibiotikum. Han og Zhou løste til sidst strukturen af LpxC. Og Zhou og Duke kemiprofessor Eric Toone har siden arbejdet på at lave mere effektive LpxC-hæmmere. Disse tre videnskabsmænds indsats, som i sidste ende resulterede i udviklingen af LPC-233, har strakt sig over næsten fire årtier.

ALSIGTIG, HURTIGT VIRKELIG, HOLDBAR

Behandlingen ser ud til at have alle de egenskaber, du leder efter i et nyt antibiotikum. Den har vist sig effektiv til at dræbe 285 forskellige bakteriestammer, den er hurtigvirkende (inden for et par timer), og den er holdbar. Undersøgelser har vist, at LPC-233 - når det indtages oralt - kan overleve hele vejen til urinvejene for at angribe vanskelige at behandle UVI. Ved høje doser har det også vist en ekstrem lav frekvens af spontane resistensmutationer, der kan føre til lægemiddelresistens.

Sammensætningen fungerer i en to-trins proces, hvilket øger dens holdbarhed, forklarede Zhou. LPC-233 binder i starten til LpxC, derefter ændrer enzym-hæmmerkomplekset form for at blive endnu mere stabilt. Som et resultat overlever det bakterierne. "Vi tror, det bidrager til styrken, da det har en semi-permanent effekt på enzymet," tilføjede han.

I dyreforsøg er lægemidlet med succes blevet administreret oralt, intravenøst og gennem injektioner i maven.

Zhou og Toone grundlagde ValanBio i 2015 for at sætte skub i udviklingen og kommercialiseringen af LPC-233. Den mangeårige leder af biotekindustrien Clayton Duncan er administrerende direktør. Virksomheden indgiver i øjeblikket patentansøgninger på en række forbindelser og søger partnere til at hjælpe med at finansiere fase 1 kliniske forsøg for at evaluere lægemidlets sikkerhed og effektivitet hos mennesker.

TIDLIG STØTTE FRA NCBIOTECH

North Carolina Biotechnology Center gav et $50.000 teknologiforbedringsbevilling til Duke i 2015 for at støtte prækliniske toksicitetsundersøgelser af lovende LpxC-kandidater. Seks år senere, efter ValanBio blev etableret, foretog NCBiotech et lån på $250.000 til virksomheden for at hjælpe med at finansiere undersøgelser af formulering, stabilitet og opløselighed for LPC-233.

Teknologien har også modtaget støtte fra National Institutes of Health og National Cancer Institute.

"Vi har ivrigt set udviklingen af denne forskning siden 2015," sagde Robert A. Lindberg, Ph.D., vicepræsident for videnskab og teknologiudvikling hos NCBiotech. "Vi anerkender Dr. Zhou og hans teams standhaftige engagement og er stolte over at have støttet den tidlige udvikling og licensering af teknologien til ValanBio."

“Antimikrobiel resistens (AMR) fortsætter med at være en uhåndgribelig og massiv sundhedsudfordring, og der er et enormt behov for nye og innovative lægemidler til at behandle en lang række infektioner,” tilføjede Lindberg. "Disse seneste resultater er et væsentligt skridt i retning af at demonstrere potentialet for LpxC-hæmning for at hjælpe med at imødekomme dette monumentale udækkede behov."

(C) NC Biotech Center

Original artikelkilde: WRAL TechWire