Nyt UNC-beregningsværktøj øger forståelsen af genetiske lidelser, der påvirker hjernen
Udgivelsesdato:CHAPEL HILL – Forskere ved UNC School of Medicine og kolleger skabte et nyt beregningsværktøj kaldet H-MAGMA til at studere den genetiske underbygning af ni hjernesygdomme, herunder identifikation af nye gener forbundet med hver lidelse.
Forskningen, udgivet i Naturens neurovidenskab, afslørede, at gener forbundet med psykiatriske lidelser typisk kommer til udtryk tidligt i livet, hvilket fremhæver sandsynligheden for, at denne tidlige periode af livet er kritisk i udviklingen af psykiatriske sygdomme. Forskerne opdagede også, at gener, der er forbundet med neurodegenerative lidelser, kommer til udtryk senere i livet. Endelig kædede forskerne disse lidelsesassocierede gener til specifikke hjernecelletyper.
"Ved at bruge H-MAGMA var vi i stand til at forbinde ikke-kodende varianter til deres målgener, en udfordring, der tidligere havde begrænset videnskabsmænds evne til at udlede biologisk meningsfulde hypoteser fra genom-dækkende associationsundersøgelser af hjernesygdomme," sagde seniorforfatter af undersøgelsen. Hyejung vandt, PhD, assisterende professor i genetik ved UNC School of Medicine og medlem af UNC Neuroscience Center. "Derudover afslørede vi vigtig biologi, der ligger til grund for genetikken i hjernesygdomme, og vi tror, at disse molekylære mekanismer kunne tjene som potentielle mål for behandling."
Hjernelidelser som skizofreni og Alzheimers sygdom er blandt de mest belastende lidelser på verdensplan. Men der er få behandlingsmuligheder, hovedsagelig på grund af vores begrænsede forståelse af deres genetik og neurobiologiske mekanismer. Genome-wide association studies (GWAS) har revolutioneret vores forståelse af den genetiske arkitektur relateret til mange sundhedstilstande, herunder hjernerelaterede lidelser. GWAS er en teknik, der gør det muligt for forskere at sammenligne genetiske sekvenser af individer med et bestemt træk - såsom en lidelse - for at kontrollere forsøgspersoner. Det gør forskere ved at analysere de genetiske sekvenser af tusindvis af mennesker.
"Til dato kender vi til hundredvis af genomiske regioner forbundet med en persons risiko for at udvikle en lidelse," sagde Won. "Men at forstå, hvordan disse genetiske varianter påvirker sundheden, forblev en udfordring, fordi størstedelen af varianterne er placeret i områder af genomet, der ikke danner proteiner. De kaldes ikke-kodende genetiske varianter. Derfor er deres specifikke roller ikke blevet klart defineret."
Tidligere forskning antydede, at selvom ikke-kodende varianter måske ikke direkte koder for proteiner, kan de interagere med og regulere genekspression. Det vil sige, at disse varianter er med til at regulere, hvordan gener skaber proteiner, selvom disse varianter ikke direkte fører til – eller koder for – skabelsen af proteiner.
"I betragtning af vigtigheden af ikke-kodende varianter, og at de udgør en stor del af GWAS-fundene, søgte vi at forbinde dem med de gener, de interagerer med, ved hjælp af et kort over kromatin-interaktion i den menneskelige hjerne," sagde Won. Kromatin er den tætpakkede struktur af DNA og proteiner inde i celler, foldet i kernen på en måde, der opretholder et normalt menneskeligt helbred.
Won og kolleger brugte dette kort til at identificere gener og biologiske principper, der ligger til grund for ni forskellige hjernelidelser, herunder psykiatriske tilstande som skizofreni, autisme, depression og bipolar lidelse; og neurodegenerative lidelser, såsom Alzheimers, Parkinsons, amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og multipel sklerose (MS).
Ved at bruge beregningsværktøjet H-MAGMA kunne Won og kolleger koble ikke-kodende varianter til deres interagerende gener - de gener, der allerede var impliceret i tidligere GWAS-fund.
Et andet vigtigt spørgsmål i hjernesygdomme er at identificere cellulær ætiologi - de celler, der er involveret i årsagen til sygdommen. Dette er især kritisk, da hjernen er et komplekst organ med mange forskellige celletyper, der kan virke forskelligt som reaktion på behandlingen. I forsøget på at finde kritiske celletyper for hver hjernelidelse fandt forskerne ud af, at gener forbundet med psykiatriske lidelser er stærkt udtrykt i glutamaterge neuroner, hvorimod gener forbundet med neurodegenerative lidelser i høj grad udtrykkes i glia, hvilket yderligere viser, hvordan de to lidelsesklynger adskiller sig fra hinanden.
"Desuden klassificerede vi biologiske processer centrale for lidelserne," sagde Won. "Fra denne analyse fandt vi ud af, at generering af nye hjerneceller, transkriptionel regulering og immunrespons som værende afgørende for mange hjernesygdomme."
Won og kolleger genererede også en liste over fælles gener på tværs af psykiatriske lidelser for at beskrive almindelige biologiske principper, der forbinder psykiatriske lidelser.
"Blandt de delte gener identificerede vi endnu en gang hjernens tidlige udviklingsproces som værende kritiske og øvre lag neuroner som værende de fundamentale celletyper involveret," sagde Won "Vi afslørede den molekylære mekanisme, der understreger, hvordan et gen kan påvirke to eller flere psykiatriske sygdomme.”
H-MAGMA er offentligt tilgængeligt, så værktøjet kan være bredt anvendeligt og tilgængeligt for genetik- og neurovidenskabssamfundet for at hjælpe med at udvide forskningen med det ultimative mål at hjælpe mennesker, der lider af hjernerelaterede tilstande.
National Institute of Mental Health, Brain and Behavior Research Foundation og Simons Foundation Autism Research Initiative finansierede denne forskning.