Genterapi viser løfte mod neuroudviklingsforstyrrelse Angelman, rapporterer UNC-forskere
Udgivelsesdato:Forskere ved UNC School of Medicine har rapporteret i tidsskriftet JCI Indsigt tilskyndelse til tidlige test af en genterapistrategi mod Angelmans syndrom, en neuroudviklingsforstyrrelse, der har dårlig muskelkontrol og balance, svær at behandle epilepsi og intellektuelle handicap.
Angelmans syndrom rammer omkring et ud af hver 20.000 børn, og alene i USA antages det, at der er mere end 15.000 mennesker med tilstanden. Der er ingen specifik behandling, men videnskabsmænd ledet af Ben Philpot, PhD, Kenan Distinguished Professor of Cell Biology and Physiology ved UNC School of Medicine og Associate Director for UNC Neuroscience Center, foreslog tidligere, at den bedste måde at behandle lidelsen på ville være at gendanne funktionen af UBE3A gen i neuroner, som er gået tabt i hjernen hos mennesker med Angelmans syndrom.
Genetik af Angelman syndrom er mere kompliceret end klassiske enkelt-gen lidelser såsom cystisk fibrose og seglcelleanæmi. Mennesker arver en moderlig og en faderlig kopi af de fleste gener. Angelman syndrom opstår hos børn, hvis moder UBE3A kopien er på en eller anden måde blevet muteret eller slettet. Af årsager, der ikke er helt klare, udtrykker modne neuroner normalt kun moderens kopi af UBE3A; den faderlige kopi er effektivt forstummet. Når moderens kopi går tabt, er genets funktion således fraværende i neuroner. Fordi UBE3A koder for et protein, der hjælper med at regulere niveauet af andre vigtige proteiner, dets fravær forstyrrer hjernens udvikling alvorligt.
Sammensætter kompleksiteten, neuroner udtrykker to forskellige varianter eller "isoformer" af UBE3A der varierer lidt i længden - en kort form og en lang form - i et forhold på omkring tre korte former for hver lang form.
Philpots team var i stand til at lave en version af UBE3A der, når det udtrykkes af neuroner, giver korte og lange former af UBE3A-proteinet i et næsten normalt forhold. Forskerne indsatte deres terapeutiske UBE3A gen ind i en virus-afledt bærer, eller "vektor", konstrueret til pålidelig levering til neuroner. De sprøjtede en opløsning af denne vektor ind i hule rum, kaldet ventrikler, i hjernen på nyfødte Angelman syndrom modelmus, som mangler den moderlige kopi af musen Ube3a gen. Ligesom mennesker med Angelmans syndrom formår disse mus ikke at udtrykke UBE3A-protein i deres neuroner og udvikler motoriske underskud, anfald og andre neurologiske symptomer i de første måneder af livet.
Philpot og kolleger bekræftede, at vektorbårne UBE3A blev aktiv i neuroner i hele Angelman-modellens musehjerne få dage efter injektionen, på et niveau svarende til det normale gen. Denne behandling genoprettede motorisk indlæring og den essentielle museadfærd ved at grave, grave og bygge rede. Ubehandlede mus udviklede de sædvanlige Angelman-lignende svækkelser. De behandlede mus blev heller ikke så modtagelige som deres ubehandlede modstykker for eksperimentelt inducerede epileptiske anfald, og vigtigere, led de ikke nogen åbenlyse negative bivirkninger.
"Dette var et proof-of-concept-studie, men hvis disse tidlige resultater blev oversat til klinikken, ville de repræsentere store forbedringer i livskvaliteten for personer med Angelman syndrom," sagde studiets hovedforfatter Matt Judson, PhD, en forskning associeret i Philpot Lab, som udførte de fleste eksperimenter.
Forskerne planlægger at videreudvikle deres strategi, først med flere test i mus og aber for at optimere dosis og leveringsmetoder, og i sidste ende, indtil lovende sikkerhedsresultater, kliniske forsøg med mennesker. Hvis en sådan terapi var tilgængelig, forventer forskerne, at den måske vil være i stand til at levere fordele til individer i enhver alder, men måske med varierende fordele.
"Rækkevidden fra fødsel til fire år er sandsynligvis ideel, men vi tror, at når vi kan genindsætte dette gens funktion i hjernen, vil vi sandsynligvis se nogle forbedringer," sagde Philpot.
Sammen med Judson og Philpot, der for nylig blev rangeret som verdens førende Angelman syndrom forsker, det JCI Indsigt Paper var medforfatter af Charles Shyng, Jeremy Simon, Courtney Davis, Mattijs Punt, Mirabel Salmon, Noah Miller, Kimberly Ritola, Ype Elgersma, David Amaral og Steven Gray.
Forskningen blev støttet af Angelman Syndrome Foundation og National Institutes of Health (R01HD093771, R01MH120229, R01NS114086).
(C) UNC-CH
Oprindelig kilde: WRAL TechWire