Hjernegennembrud? Duke-forskere hjælper med at skabe den første levende, bioprintede aneurisme uden for menneskekroppen

Udgivelsesdato:

DURHAM – Hjerneaneurismer påvirker omkring én ud af hver 50 amerikanere og kan føre til alvorlige medicinske nødsituationer, herunder slagtilfælde, hjerneskade og død, hvis de brister. Eksisterende behandlingsmuligheder er begrænsede og ofte invasive, og kirurgiske resultater kan variere meget fra person til person.

Men læger kan muligvis forbedre eksisterende behandlingsmetoder og udvikle nye personlige, takket være forskere på Lawrence Livermore National Laboratory (LLNL) og deres eksterne samarbejdspartnere. Holdet, som omfatter forskere ved Duke University og Texas A&M, er blevet den første til at producere en levende, bioprintet aneurisme uden for den menneskelige krop, udføre en medicinsk procedure på den og observere den reagere og hele, som den ville gøre i en egentlig menneskelig hjerne.

Som beskrevet i journalen Biofremstilling, et LLNL-hold ledet af ingeniørerne William "Rick" Hynes og Monica Moya var i stand til at replikere en aneurisme in vitro ved at 3D-printe blodkar med menneskelige hjerneceller. Hynes udførte en endovaskulær reparationsprocedure på den trykte aneurisme - ved at indsætte et kateter i blodkarret og tæt pakke platinspiraler inde i aneurismesækken. Efter pakkebehandlingen introducerede forskerne blodplasma i aneurismet og observerede dannelsen af en blodprop, hvor spolerne var placeret, og afskærede den fra væskestrømmen. Forskerne var også i stand til at observere "post-op" helingsprocessen af endotelcellerne i karrene.

LLNL-forskere sagde, at platformen, når den kombineres med computermodellering, repræsenterer et væsentligt skridt til at udvikle patientspecifik pleje til aneurismer baseret på en persons blodkargeometri, blodtryk og andre faktorer og kan hjælpe med at overvinde en af biomedicinsk tekniks største forhindringer - tid, det tager for nye kirurgiske teknikker og teknologier at springe fra laboratoriet til klinikken.

 

"Selvom der er mange lovende behandlingsmuligheder, har nogle stadig lang vej igen," sagde Moya, projektets hovedefterforsker. “Dyremodeller er ikke nødvendigvis den bedste måde at afprøve disse muligheder, da de mangler direkte observation af behandlingseffekter og har ukontrollerbare aneurismegeometrier. At have denne robuste, menneskelige in vitro-testplatform kan hjælpe med at lette nye behandlinger. Hvis vi kan replikere aneurismer så meget, som vi har brug for med disse enheder, kan vi hjælpe med at accelerere nogle af disse produkter ind i klinikken og i det væsentlige give patienterne bedre behandlingsmuligheder."

Forårsaget af en svækkelse af arterievæggene er cerebrale aneurismer karakteriseret ved en "ballondannelse" eller udbuling af et blodkar i hjernen og kan være potentielt dødeligt, hvis de brister. En almindelig behandling er kirurgisk "klipning" - fastgørelse af en metalklemme til bunden af aneurismet for at omdirigere blodstrømmen væk og forhindre, at den brister. Proceduren er meget invasiv og kræver, at kirurger åbner kraniet og blotlægger hjernen. I nogle tilfælde, såsom når aneurismen er placeret i utilgængelige områder i hjernen, er behandlingen ikke engang en mulighed.

En mere almindelig og mindre invasiv behandling er den endovaskulære metalspiralmetode, hvor en kirurg fører et tyndt metalkateter - indsat i en arterie i lysken - op gennem kroppen og ind i aneurismen, pakker det med spoler eller stents og får det til at koagulere. Endotelet, der forer blodkarret, vokser over den størknede prop, og vægger aneurismen af fra resten af vaskulaturen. Ulempen ved "coiling" er, at succes er meget afhængig af en række faktorer, herunder geometrien af patientens blodkar, som adskiller sig fra den ene person til den næste, sagde forskere.

For at fjerne noget af gætværket af aneurismebehandlinger indså Hynes, den oprindelige hovedforsker, der foreslog projektet, at forskere ville have brug for en måde at validere mere forudsigelige 3D-modeller, der tager patientgeometri i betragtning. Bioprinting med menneskelige celler, sagde Hynes, giver forskere mulighed for at skabe biologisk relevante eksperimentelle modeller af aneurismeinterventioner, der er identiske med computermodellerne, for at validere dem nøjagtigt og nemt.

"Vi kiggede på problemet og tænkte, at hvis vi kunne parre beregningsmodellering og eksperimentelle tilgange, kunne vi måske finde på en mere deterministisk metode til at behandle aneurismer eller vælge behandlinger, der bedst kunne tjene patienten," sagde Hynes, der ledede projektet for sit første år. "Nu kan vi begynde at bygge rammerne for en personlig model, som en kirurgisk praktiserende læge kan bruge til at bestemme den bedste metode til behandling af en aneurisme."

Hynes sagde, at LLNL tager en "tre-benet tilgang", sammen med den tidligere LLNL-forsker Duncan Maitland - som leder en biomedicinsk ingeniørgruppe ved Texas A&M og også leder en virksomhed, der udvikler en eksperimentel formhukommelsesspole til behandling af aneurismer - og Amanda Randles, en tidligere laboratorie-beregningsforsker og nuværende assisterende professor ved Duke University, der udviklede en kode til simulering af blodgennemstrømning, kaldet HARVEY. Ved hjælp af enheden var laboratorieforskere i stand til at validere Randles' flowdynamikmodel og verificere resultater, der ville blive observeret i den virkelige verden. Ved lave strømningshastigheder så forskerne ringe bevægelse af blod ind i aneurismet, hvorimod en øget strømningshastighed, som opstår når en person er ophidset eller nervøs, resulterede i en cirkulær strømning af blod gennem aneurismen, som man kunne forvente i en ægte hjerneaneurisme.

For at skabe den bioprintede aneurisme startede Hynes og teamet med at printe karrets geometri med en "offer" blæk, omgivet af en proteinbaseret hydrogel. De afkølede systemet for at opløse blækket og efterlod vaskulaturformen. Derefter introducerede de menneskelige hjerne-endotelceller, som dækkede kanalerne og danner de faktiske blodkar og aneurisme. Hynes udførte spoleproceduren med et mikrokateter og platinspiraler, der menes at være det første kirurgiske indgreb nogensinde udført på et kunstigt levende væv. Otte dage efter proceduren observerede forskerne, at endotelet begyndte at hele sig selv.

Ved at kombinere den 3D-printede platform med beregningsmodeller sagde forskere, at de har udviklet et potentielt værktøj til kirurger til at forudvælge de bedste spoletyper, der er nødvendige for fuldt ud at pakke en aneurisme for at resultere i det bedste behandlingsresultat og udføre "testkørsler" af procedurer, før de forsøges på den menneskelige patient.

"I bund og grund kunne en kliniker bogstaveligt talt se på en persons hjernescanning, køre den gennem modelleringssoftwaren, og softwaren kunne vise væskedynamikken før behandlingen," sagde Hynes. "Det bør også være i stand til at simulere den behandling og tillade behandleren at indsnævre sig til en bestemt type spole eller pakningsvolumen for at sikre det bedst mulige resultat."

De fleste beregningsmodeller af aneurismer valideres ved at inducere dyr med aneurismer og udføre kirurgi på dem. Dyremodeller er ufuldkomne, forklarede forskere, fordi det er svært at indsamle data om dem, og deres kargeometrier er ikke reproducerbare. Forskere bruger også ikke-biologiske enheder, såsom 3D-printede silikonerør, hvor kargeometrien kan kontrolleres, men resultaterne afspejler muligvis ikke den menneskelige biologi.

I modsætning til dyremodeller giver LLNL's platform forskerne mulighed for direkte at måle væskedynamikken inde i karrene og aneurisme, mens den bibeholder biologisk relevans, den bedste af alle verdener til at validere en computermodel, sagde forskere.

"Dette er en ideel platform for en in silico model, fordi vi kan lave disse flowmålinger, som ville være utroligt svære at lave, hvis du gjorde dette i et dyr," sagde Moya. "Det spændende er, at denne platform efterligner blodkar-compliance og den mekaniske stivhed af hjernevæv. Den er også robust nok til at håndtere en oprulningsprocedure. Du ser fartøjet udvide sig og bevæge sig, men det er i stand til at modstå proceduren - meget ligesom du ville gøre in vivo. Dette gør den ideel til at blive brugt som træningsplatform for kirurger eller som et in vitro-testsystem til emboliseringsanordninger."

Ud over patientspecifik pleje og tjene som testbed for kirurgisk træning, sagde forskerne, at platformen har potentiale til at forbedre forståelsen af grundlæggende biologi og den post-kirurgiske helbredende respons.

Mens tidlige resultater er lovende, advarede forskerne om, at der er lang vej igen, før platformen ser anvendelse i det kliniske miljø. Holdets næste skridt er at kombinere en todimensionel blodkoagulationsmodel udviklet af LLNL beregningsingeniør og papirmedforfatter Jason Ortega med Randles' 3D væskedynamikmodel for at simulere, hvordan blodpropper dannes som reaktion på spolerne i tre dimensioner. De har til formål at sammenligne de traditionelle nøgne spoler med de eksperimentelle formhukommelsespolymerspiraler udviklet af Maitland, der er designet til at udvide sig inde i aneurismen for at fremme bedre koagulation og forbedre patientresultaterne.

Arbejdet blev finansieret af Laboratory Directed Research and Development-programmet. Medforfattere omfattede Lindy Jang fra Texas A&M University, Javier Alvarado og Elisa Wasson fra LLNL, Marianna Pepona fra Duke University og Landon Nash fra Shape Memory Medical.

(C) Duke University

Original artikelkilde: WRAL TechWire